Pyrrolizidinalkaloide

Als einer der international führenden Hersteller bietet PhytoLab über 1.500 umfassend dokumentierte pflanzliche Referenzsubstanzen aller Naturstoffklassen an. Unser Portfolio umfasst derzeit insgesamt 29 Pyrrolizidinalkaloide, 27 Pyrrolizidinalkaloid-N-Oxide und der Necinbase Retronecin. Die meisten unserer Pyrrolizidinalkaloide sind als Primärstandards zertifiziert.

Pyrrolizidinalkaloide sind sekundäre Pflanzeninhaltsstoffe, die bis heute in mehr als 350 Pflanzenarten beschrieben wurden. Nach chemotaxonomischen Schätzungen wird ihr Vorkommen in mehr als 6.000 Pflanzenarten aus mindestens zwölf höheren Pflanzenfamilien vermutet (Bunchorntavakul C. and Reddy K. R. (2013). Review article: herbal and dietary supplement hepatotoxicity. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 37: 3-17; Teuscher E., Melzig M. F., Lindequist U. (2004). Biogene Arzneimittel. Ein Lehrbuch der Pharmazeutischen Biologie. Vol. 6, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart). Schätzungen zufolge enthalten über alle Kontinente hinweg etwa 3 % aller Blütenpflanzen Pyrrolizidinalkaloide. Bisher konnten mehr als 660 Pyrrolizidinalkaloide und Pyrrolizidinalkaloid-N-Oxide mit unterschiedlichen toxischen Eigenschaften identifiziert werden. Pyrrolizidinalkaloide sind damit die wohl am weitesten verbreitete Naturstoffgruppe mit toxikologischer Relevanz für Mensch und Tier. Pflanzen produzieren diese Verbindungen als Fraßgifte gegen Insekten und Säugetiere. Aufgrund ihres weitverbreiteten Vorkommens sind Pyrrolizidinalkaloide als Kontaminanten verschiedener Lebensmittel wie Blattsalate, Getreide, Gewürze, Tees, Kräutertees und Honig bekannt. Auch Futtermittel können betroffen sein. Die häufigste Quelle für Pyrrolizidinalkaloide sind Unkräuter aus den Familien der Asteraceae (z. B. Gattung Senecio, bekannt als Kreuzkraut), Boraginaceae (die meisten Gattungen) und Fabaceae (z. B. Gattung Crotalaria, bekannt als Klapperkraut). Etwa 95 % aller Pyrrolizidinalkaloide kommen in den drei genannten Familien sowie in den Orchidaceae und Apocynaceae vor. Honig kann mit Pyrrolizidinalkaloiden kontaminiert sein, wenn Honigbienen beim Sammeln von Nektar Pflanzen aus diesen und anderen Familien anfliegen.

Chemisch gesehen sind Pyrrolizidinalkaloide Mono- oder Diester von 1-Hydroxymethylpyrrolizidin (Necinbase) und aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren (Necinsäuren). Unterschieden werden Pyrrolizidinalkaloide vom Otonecin-Typ, vom Platynecin-Typ und die C7-diastereomeren Pyrrolizidinalkaloide vom Retronecin- und Heliotridin-Typ.

Deren Struktur ist vom Substitutionsmuster der Necinbase abhängig. Neben den linearen Mono- und Diestern können auch cyclische Diester auftreten, wenn die Veresterung mit beiden Carboxylgruppen einer Dicarbonsäure erfolgt. In der Regel sind Necinsäuren verzweigte Mono- oder Dicarbonsäuren mit einer Kettenlänge von 5-10 C-Atomen, die verschiedene Substituenten tragen. Die Bezeichnung bezieht sich in einigen Fällen auf das entsprechende Pyrrolizidinalkaloid, wie z. B. Echimidin-, Heliotrin-, Integerrinecin-, Jacobinecin-, Jaconinecin-, Juncein-, Lasiocarpin-, Monocrotalin-, Retronecin-, Riddelliin-, Sceleranecin-, Senecin-, Seneciphyllin-, Senecivernin- und Trichodesminsäure. Andere Necinsäuren sind Essig-, Angelica-, Isatinecin-, Trachelanthin- und Viridiflorinsäure. Biosynthetisch leiten sie sich von Aminosäuren ab.

Pyrrolizidinalkaloide können auch nach ihrem taxonomischen Vorkommen in Unterklassen eingeteilt werden:

• Die Pyrrolizidinalkaloide vom Senecionin-Typ sind die größte und vielfältigste Klasse, die hauptsächlich aus zyklischen Diestern besteht. Mitglieder dieser Unterklasse sind generisch für Arten des Tribus Senecioneae (Familie der Korbblütler (Asteraceae)) und kommen auch in Crotalaria-Arten (Familie der Hülsenfrüchtler (Fabaceae)) vor
• Crotalaria spp. enthalten zusätzlich Pyrrolizidinalkaloide vom Monocrotalin-Typ, die durch einen elfgliedrigen Ring anstelle des zwölfgliedrigen Rings gekennzeichnet sind, wie er in den zyklischen Pyrrolizidinalkaloiden vom Senecionin-Typ zu finden ist.
• Pyrrolizidinalkaloide vom Lycopsamin-Typ sind offene Mono- oder Diester. Sie enthalten artenspezifisch entweder Retronecin oder Heliotridin als Necinbase. Pyrrolizidinalkaloide vom Lycopsamin-Typ kommen in den Familien der Korbblütler (Asteraceae; Tribus Eupatorieae), der Raublattgewächse (Boraginaceae) und der Hundgiftgewächse (Apocynaceae) vor.

phyproof®-Referenzsubstanzen: Pyrrolizidinalkaloide

Voraussetzung für die Toxizität ist eine 1,2-ungesättigte Necin-Grundstruktur, die mit mindestens einer verzweigten C5-Carbonsäure verestert ist. Pyrrolizidinalkaloide mit diesen Strukturmerkmalen haben sich im Tierversuch als genotoxisch und kanzerogen erwiesen. Die am wenigsten toxischen Vertreter sind daher die gesättigten Pyrrolizidinalkaloide vom Platynecin-Typ. In größeren Mengen können Pyrrolizidinalkaloide akute und chronische Leberschäden verursachen. Es wurde festgestellt, dass sich die Toxizität von Monoestern der Hydroxymethylgruppe der Necinbase verstärkt, wenn C-7 des Necins mit einer zweiten Hydroxylgruppe substituiert ist. Die Toxizität wird weiter erhöht, wenn mit der zweiten Hydroxylgruppe ein Diester gebildet wird. Die toxischsten Eigenschaften werden den zyklischen Diestern zugeschrieben.

Mit Ausnahme der Pyrrolizidinalkaloide vom Otonecin-Typ enthalten Pflanzen in der Regel eine Mischung aus Pyrrolizidinalkaloiden und deren N-Oxiden. Beiden Formen wird bei oraler Aufnahme eine vergleichbare Toxizität zugeschrieben, da die N-Oxide durch Reduktasen zur freien Base reduziert werden. Die weitere Metabolisierung der 1,2-ungesättigten Pyrrolizidinalkaloide durch bestimmte Leberenzyme (Cytochrom P450-Monooxygenasen) führt zu hochreaktiven Pyrrolestern, die DNA- und Proteinaddukte bilden können, welche letztlich für die toxische Wirkung verantwortlich sind.

Die Kontamination mit Pyrrolizidinalkaloiden ist sowohl bei pflanzlichen Arzneimitteln als auch bei Lebens- und Futtermitteln ein relevantes Thema. Da die Kontamination mit Pyrrolizidinalkaloiden schwer zu kontrollieren ist, können Grenzwerte nicht allein auf der Grundlage toxikologischer Berechnungen abgeleitet werden. Ausgelöst durch Erkenntnisse des Bundesinstituts für Risikobewertung (BfR) über das Vorkommen von Pyrrolizidinalkaloiden in Tee und Kräuter-/Früchtetees im Jahr 2013 wurden sowohl von Industrieverbänden als auch von amtlichen Kontrolllaboren Daten über das Vorkommen gesammelt, um ein hinreichend realistisches und repräsentatives Bild der Gesamtexposition mit Pyrrolizidinalkaloiden durch Lebensmittel und pflanzliche Arzneimittel zu erhalten. Gleichzeitig haben Sammler, Anbauer und Hersteller von Kräutern und pflanzlichen Produkten große Anstrengungen unternommen, um Ursachen zu analysieren und Verbesserungsmaßnahmen zu ergreifen. Diese Bemühungen haben es den Regulierungsbehörden vor kurzem ermöglicht, ausreichend schützende, aber vernünftigerweise erreichbare Grenzwerte für Pyrrolizidinalkaloide in pflanzlichen Arzneimitteln (Public statement on the use of herbal medicinal products containing toxic, unsaturated pyrrolizidine alkaloids (PAs) including recommendations regarding contamination of herbal medicinal products with PAs. EMA/HMPC/893108/2011 Rev. 1, 7. Juli 2021) und für wichtige Pyrrolizidinalkaloid-empfängliche Lebensmittel (Verordnung (EU) 2023/915 der Kommission vom 25. April 2023 über Höchstgehalte für bestimmte Kontaminanten in Lebensmitteln und zur Aufhebung der Verordnung (EG) Nr. 1881/2006) festzulegen, wie in der nachstehenden Tabelle dargestellt.

Grenzwerte für Pyrrolizidinalkaloide in Lebensmitteln gemäß Verordnung (EU) 2020/2040

Für eine zuverlässige quantitative Analyse von Pyrrolizidinalkaloiden und deren N-Oxiden sind vollständig charakterisierte Referenzsubstanzen unerlässlich. Aufgrund großer Varianzen in den Response-Faktoren (z.B. in der LC-MS-Analyse) sowie in der Toxizität wird die quantitative Analyse der einzelnen Pyrrolizidinalkaloide einer nicht-selektiven Summenmethode vorgezogen. Derzeit bieten wir 57 Pyrrolizidinalkaloide bzw. deren N-Oxide und die Necinbase Retronecin an, die alle mit einem umfassenden Analysenzertifikat geliefert werden.

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